一、洞悉生命：多模态生物医学成像技术

近年来迅猛发展的生物医学成像技术可在活体、组织、分子等不同尺度水平上描绘生命体结构和功能。然而，单模态表征容易受客观因素干扰且具有一定的局限性。因此，将多种模态的成像技术进行互补与融合是生物医学成像领域的发展趋势，使得跨尺度动态描绘生命活动过程成为可能，具有十分必要的意义。

多模态成像可融合光、电、力、磁、核素等多种成像范式，实现从分子水平到活体水平、从埃到米的跨尺度、多模态成像。多模态生物医学成像技术为复杂生命科学问题、重大疾病的研究提供研究工具和手段，可对生命体的整体结构、动态生理、代谢过程进行全方位可视化描绘与精准测量，进而揭示生命与疾病的奥秘。

二、多模态成像解决生命医学研究问题

多模态成像将各种成像技术的优势进行“互补”与“融合”，突破了单一模态成像的尺度局限性，具有跨尺度、全方位、可视化等特点，广泛应用于肿瘤学、脑科学、心血管研究等生命医学前沿学科。下面，我们将以肿瘤研究为例，介绍多模态成像技术在该领域的应用。

1.目之所及 • 活体成像

活体成像通过对同一组活体组织或小动物在不同时间点进行跟踪记录，可实时观察和动态跟踪生物体内的生理反应及病理过程，并进行细胞活动和基因行为研究，有助于更方便有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。目前应用较广泛的活体成像技术包括磁共振、超声或光声、放射性核素成像、化学发光或荧光成像等。活体成像不仅应用于临床，对临床前研究也发挥了重大作用。

在肿瘤的研究中，通过活体成像技术可以直观地对动物体内肿瘤的生长，转移以及肿瘤相关药物的分布和疗效等进行检测和评估。肿瘤细胞的转移是癌症致死的一个主要原因。通过无创技术在原发和转移部位早期发现癌症对疾病的治疗干预和疾病管理至关重要。通过化学发光，核素标记，以及磁共振成像提供互补信息，可以直观地监测到肿瘤细胞在体内的转移，并且可以精确测量肿瘤的发展。

化学发光成像动态监测荧光素酶标记的黑色素瘤细胞在体内的发展转移

PET/CT和MRI精准定位肿瘤转移灶

2.微察秋毫 • 组织成像

癌症临床早期精确诊断是肿瘤有效治疗的基础，其中对肿瘤组织的成像是癌症研究和临床诊断的关键一环，具有重要生物学和临床意义。

现行主流的病理组织成像方法以光学成像为主，该方法容易受到光学背景强、信号不稳定、定量不准确和不同光学方法不能共用等问题的影响，进而影响组织病理检测的精准性。电子显微镜突破了光学显微镜分辨率低的限制，能够对肿瘤组织的超微结构进行精细观察，寻找组织细胞的分化标记，确诊和鉴别相应的肿瘤类型，在现代肿瘤研究和诊断中具有无以替代的位置。电子显微成像与光学成像相结合的多模态成像技术正不断推动着肿瘤学的研究，为肿瘤生物学特性、演变规律、病情诊断、治疗监测等提供重要科学依据。

2022年4月刊登在Science封面的研究采用低温成像技术和聚焦离子束扫描电镜成像技术观察细胞组织和肿瘤微环境之间的相互作用，将T细胞“大战”癌细胞的过程生动的展现了出来，为研究肿瘤的演变与免疫系统在对抗癌细胞方面的作用具提供了重要科学依据。

T细胞“大战”癌细胞的过程

3.解读密码 • 分子成像

细胞生物学和分子生物学的飞速发展极大的深化了人们对肿瘤的了解和认识。癌基因、抑癌基因、细胞周期、耐药相关基因及蛋白质、细胞信号转导系统、乃至人类基因组计划的深入研究，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。利用一些精密的成像方式，我们可以直接“看”到这些生物分子的变化，进而为判断肿瘤阶段、评估治疗疗效等研究问题提供直观有效的判据。

下图使用激光共聚焦显微镜观察到前列腺癌组织样本中的自噬体和溶酶体膜蛋白的表达和共定位情况，以此反映癌细胞的的恶性程度，并判断患者更适用于手术治疗还是放射治疗，在临床诊疗指导方面具有重要作用。

前列腺癌组织样本免疫荧光成像

（绿色为自噬体膜蛋白LC3A，红色为溶酶体膜蛋白 LAMP2a，黄色为表达和共定位情况）

BRCA1-BARD1肿瘤抑制因子是修复DNA双链断裂所必需的一种E3泛素连接酶，对DNA修复具有重要意义。为了解其突变与癌症的关系，科学家们利用冷冻电镜对其结构分子进行了三维解析，揭示了BRCA1-BARD1重要的功能结构域，对癌症预防和药物开发具有重大意义。

冷冻电镜解析BRCA1R–BARD1R–UbcH5c–NCP复合物结构

多模态成像技术的不断发展将持续推动临床前肿瘤学研究，在活体、组织、分子水平上提供对肿瘤演变过程的重要证据，实现高分辨纵向研究，在生物医学研究和疾病分子诊断方面具有巨大的应用潜力。

三、转化医学国家大设施的利器

“转化医学国家重大科技基础设施（上海）”项目是“十二五”国家规划的重点领域之一。建设目标是肿瘤、代谢性疾病、心脑血管疾病等三类重大疾病转化研究；药物、试剂、材料有效性验证；大型高端医疗装备关键共性技术转化等。

生物医学影像技术中心是转化医学国家重大科技基础设施（上海）的重要组成部分，聚焦于生物医学影像和临床前动物（分子）影像研究，涉及肿瘤学、脑科学、心血管、药代动力学等研究领域，布局了磁共振、超声、光声、化学发光/荧光成像、放射性核素标记、共聚焦、扫描电镜、透射电镜、冷冻电镜等成像技术。

生物医学影像技术中心一站式成像设施集群

生物医学影像技术中心对多项生物医学成像技术进行有机整合连接，建成了大规模、多学科交叉、目标导向、多模态融合的先进生物医学成像设施集群，可提供从分子到活体、从实验设计到数据分析的全流程、一站式的影像技术支撑，为我国生物医学基础研究、医学创新及成果转化提供全功能科研平台，不断推动生命科学领域的发展和进步。

联系人：曹敬敬

邮 箱：jjcao@sjtu.edu.cn

参考文献：

1. Adiseshaiah, Pavan P., et al. Longitudinal Imaging of Cancer Cell Metastases in Two Predinical Models: A Correlation of Noninvasive Imaging to Histopathology[J].

International Journal of Molecular Imaging, 2014, 2014(102702): 1-13.

2. Ritter A T, Shtengel G, Xu C S, et al. ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack[J]. Science, 2022, 376(6591): 377-382.

3. Kalamida D, Giatromanolaki A, Koukourakis M I. Autophagy: Characterization of the “Autophagic Flux” in Prostate Cancer Tissue Biopsies by LC3A/LAMP2a Immunofluorescence and Confocal Microscopy[M]. New York, NY: Humana Press, 2019: 555-560.

4. Hu Q, Botuyan M V, Zhao D, et al. Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation[J]. Nature, 2021, 596(7872): 438-443.