DNA糖苷酶搜索并识别特异性碱基的计算模拟研究
负责人：达林泰（系统生物医学研究院）
DNA 糖苷酶对维持基因的稳定性和防止病变至关重要，而且也是当今化疗或放射性疗法中的重要抗癌靶点。然而，DNA 糖苷酶搜索并进一步识别目标碱基的分子动力学机制还不清楚。团队通过计算机模拟的方法对胸腺嘧啶 DNA 糖苷酶 (thymine DNA glycosylase, TDG) 在碱基修复过程中的一系列关键动态变化过程进行了系统研究。研究内容包括：a. TDG诱导目标碱基翻转的分子机制研究。团队通过计算机模拟的方法捕获了 TDG 在微秒时间尺度下诱导碱基翻转过程中的关键中间体 (Da LT et al. Nucleic Acid Research 2018, 46, 5410-5425)。同时，团队还提出 TDG 是通过一个主动诱导的方式识别翻转碱基。b. TDG切断目标碱基后产物的释放机制研究。团队通过计算机模拟的方法揭示了 TDG 的剪切产物释放的主要通道并捕获了若干关键中间体的构象(Da LT et al. Nucleic Acid Research 2018, 46, 568-581)。基于研究结果，团队还设计了一个 TDG 的突变体，该突变体可以有效的延缓产物的释放过程。此研究结果将为今后基于 DNA 糖苷酶的结构特征设计新型抗癌药物提供理论指导和新的研究思路。
