2022年4月5日，上海交通大学交大之星“STAR计划”资助的具有全球自主知识产权用于治疗p53突变的三氧化二砷ATO研究，取得重要基础研究突破，鉴定出390种可用于治疗的p53突变体并用于指导临床上的p53靶向治疗，并首次在人体内观察到p53功能恢复，降低患者癌细胞指标。
抑癌蛋白（Tumor suppressor）是一类抑制癌症发生、发展、转移的关键蛋白。一半以上癌症驱动突变发生于抑癌蛋白，然而目前临床使用的约80个靶向药物几乎全都靶向促癌蛋白（Oncoprotein），无一靶向抑癌蛋白，很大程度造成了只有2-13%的癌症患者有靶向药物可用的临床现状。
p53是最知名的抑癌蛋白，它是癌症中突变频率最高的蛋白，在约50%癌症患者体内发生突变，该突变频率遥遥领先任何其余蛋白；p53是历史上以及目前被研究最多的蛋白，该研究热度遥遥领先其余任何蛋白；过去20年来，至少有50-100个团队在高水平期刊上发表可以靶向p53突变的药物，然而Nat Rev Clin Onco综述指出：所有已报道的几十个p53突变体功能恢复小分子化合物（简称恢复剂）都缺乏独立验证，领域内难以检测到其p53功能恢复效果。基于以上现状，p53恢复剂被至少14篇不同的文献称为是靶向治疗领域的圣杯。如能获得该圣杯，将在科学将上开启抑癌蛋白这一最广泛发生突变却迄今不可成药的靶点，在临床上大幅增加靶向治疗的受益人群。
抑癌蛋白，包括在我国一半癌症患者中发生突变的p53，全都无一成药。
本项目基础研究、转化研究、临床研究的主要发现。
2021年卢敏团队在Cancer Cell发表论文，获得p53恢复剂三氧化二砷ATO并在半年内被学术界和工业界广泛验证为是唯一有效的p53恢复剂（后获得另一个金属化合物p53恢复剂，酒石酸锑钾PAT），此外还揭示了靶向治疗领域首个用药物恢复（而非抑制）蛋白功能的结构学机制。本研究则在生化、细胞、小鼠三个水平上，从800种p53突变体中鉴定出390种可以被ATO恢复功能的p53突变体，据此提出基于每一个单独p53突变体的高度精准治疗模式，并利用安全剂量ATO单药治疗在人体内恢复了p53突变体的功能，降低了患者癌细胞指标。该项目得到了上海交通大学交大之星“STAR计划”（ 金属化合物靶向p53抗肿瘤转化研究和砷剂治疗胰腺癌等实体瘤篮式临床试验，20210104）和转化医学国家重大科技基础设施（上海）开放课题基金（First-in-class p53 靶向药物转化研究，TMSK-2020-003）的资助。
本研究测定了ATO对800个癌症中最常见的p53突变体的功能恢复效率，鉴定并公开了390个可以被ATO恢复功能并用于临床治疗的突变体（见www.rescuep53.net）；据此提出基于每一个单独的p53突变体的高度精准治疗理论（A highly precise targeted therapy based on individual mutant alleles）；最后利用该理论策略，首次在人体内（first-in-human）实现p53功能恢复，并减少非APL AML白血病患者的微小病灶残留。
本研究学术价值：
在p53领域，首次在人体内（First-in-human）实现p53功能恢复；在靶向治疗领域，首次在人体内（First-in-human）实现抑癌蛋白靶向。这将有助于开拓人类癌症中突变最广泛但迄今无一成药的抑癌蛋白这一类靶点。
本研究临床价值：
1. 临床上目前获批约80个靶向抗癌药物，但这些靶向药物所针对基因的突变率都较低，导致了只有2-13%的癌症患者有靶向药物可用的临床现状。约50%的癌症人群携带p53突变，约30%的癌症人群携带结构型p53突变，因此p53靶向药物理论上具有广泛的适用人群。
2. 每年花费在p53突变癌症患者上的治疗费用超过870亿美元，相当于一个中小型国家的GDP，因此p53靶向药物理论上具有较高的临床价值。基于www.rescuep53.net功能恢复效率网址（已运行）的、不限癌种的、ATO靶向p53突变体的“篮子”临床试验正在开展中（NCT04869475）。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn9155
上海交通大学医学院卢敏团队长期以来从事癌症靶向治疗研究，取得了原创性科研成果：
1. 建立促进蛋白折叠的抑癌蛋白功能恢复策略，据此首获结构型p53突变体恢复剂三氧化二砷ATO（最后通讯：Cancer Cell、EMBO Rep等）；
2. 基于改变温度可以调节某些p53突变体的功能的现象，首获温度敏感型p53突变体恢复剂PAT（最后通讯：Cell Rep、STTT等）
3. 成果进入临床应用：提出基于每一个不同p53突变体的高度精准治疗理论，据此首次在人体内实现p53突变体功能恢复，有效减少AML患者微小病灶残留（最后通讯：Sci Transl Med、Clin Transl Med等）。
4. 成果完成专利转化：研究成果获临床试验同行的共识，并进入5项注册的临床试验，以第一发明人获得中、美、欧盟、日、加、澳等全球主要国家专利并完成高金额企业许可。ATO已成为p53恢复剂领域正在进行临床试验最多的研究对象；该治疗方案被TP53 Trust、AntiCancer Fund、REDO等多个国际抗癌组织或机构推荐；发现p53恢复剂ATO被评为2020年度中国药学十大事件。
卢敏负责国家重点研发计划蛋白质重点专项，国家自然科学基金委重点项目、优青项目，海外高层次人才计划，英国皇家学会Newton Advanced Fellowship，上海交通大学交大之星“STAR计划”，转化医学国家重大科技基础设施（上海）开放课题基金等计划项目。
