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【工作站】与脑疾病相关的淀粉样蛋白纤维的结构解析和抑制剂设计
【负责人】曹骎
【合作伙伴】上海交通大学Med-X研究院
【工作站简介】
本工作站主要从事蛋白质纤维的结构表征和功能鉴定工作。蛋白纤维包括功能性和病理性纤维，其中功能性纤维即以纤维形式参与各种正常生理功能的纤维，如细胞骨架、细菌鞭毛等；病理性纤维则与各种疾病，尤其是神经退行性疾病相关，如阿尔兹海默症中的Ab以及tau蛋白形成的淀粉样纤维等。本工作站主要以冷冻电镜为手段，对这些蛋白纤维展开近原子分辨率的结构表征，并根据解析的结构探究功能性纤维执行功能的分子机理，以及设计可延缓病理性纤维生长的抑制剂。
【科研目标】
1. 通过冷冻电镜方法鉴定天然样品中未被报道的蛋白质纤维，并通过高分辨率结构分析其生理功能以及后续的转化应用；
2. 解析与疾病相关的淀粉样纤维的结构，并通过结构设计抑制剂或可特异性识别相应纤维的分子探针，为相关疾病的治疗和诊断药物开发提供先导化合物；
3. 通过多种手段在体外获得与病人体内结构一致的淀粉样纤维，为体外高通量药物筛选提供可靠平台。
【代表性成果】
1. 在额叶痴呆（Frontotemporal lobar degeneration，FTLD，第三大神经退行性疾病）病人脑组织中提取并解析了TMEM106B纤维的结构，为该疾病发病机理及治疗手段研究提供全新靶点（Jiang, et al, Nature, 2022）。
图1 FTLD病人脑组织中TMEM106B纤维鉴定及结构表征
2. 在芽孢菌胞外提取并通过冷冻电镜鉴定出一种未报道过的，由活性多肽酶Vpr组成的蛋白纤维，为相关微生物的抗生素开发及工程化应用提供全新思路（Cheng, et al, Nature Communications, 2023）。
图2 Vpr纤维结构
